辅助 刘秀峰教授：靶免辅助即将改写肝癌临床治疗指南

为了让我国临床肿瘤工作者更快、更便捷地分享世界一流的科研成果，一年一度的“2023中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2023 China”（BOC/BOA 2023），正式2023年7月7-8日举办，【丁香园肿瘤时间】在此期间推出专题专栏——“丁香大师时间”，首次邀请学术专家解读本届BOC/BOA 2023会议热点话题和学术知识，让临床肿瘤科医生更快更好的掌握相关知识！

本期《定香大时代》邀请东部战区医院刘秀峰教授介绍美国临床肿瘤学会（ASCO）年会期间公布的肝癌免疫治疗最新研究数据，并探讨最新发展趋势肝癌的免疫治疗和辅助治疗。 专家问答以问答形式整理，快来一起学习吧！

靶向免疫佐剂即将改写肝癌临床治疗指南

丁香园肿瘤时间：在不久前结束的ASCO年会上，肝癌辅助治疗重点临床研究首次发布了患者报告结果（PRO）相关数据。 您如何看待这些数据？ PRO对肝癌的临床治疗有什么参考价值？

刘秀峰教授：

在这次BOC/BOA 2023会议上，我也解读了该研究的PROs相关数据。 这项研究拉开了肝癌辅助治疗的序幕。 此前，无论是国家卫健委发布的《原发性肝癌诊疗指南》，还是CSCO肝癌诊疗指南，都没有辅助治疗的高水平循证医学证据。 这只是临床实践中的“约定”。 对于接受根治性切除或消融的患者，可根据是否存在高危因素进行经皮治疗。 肝动脉化疗栓塞（TACE）或小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物辅助治疗，但STORM研究也表明，如果不区分高危因素，使用索拉非尼等TKI辅助治疗无法取得获益。

该研究是第一个成功比较主动监测对照组的肝癌辅助治疗临床研究，并且该研究还细分了复发的高危因素，这在临床实践中非常重要。 如果还缺乏的话，可以根据患者的高危因素进行判断。 因子采用免疫+靶向辅助治疗的模式。

该研究的第一个中期分析显示了无复发生存期（RFS）的积极结果。 ASCO年会上报道的PROs数据显示，从第一个周期到第17个周期的治疗，患者的整体生活质量、身体、心理和社会功能均没有受到影响，所以我认为免疫+靶向辅助治疗模式将在不久的将来改写临床指南。

丁香园肿瘤时代：研究是肝癌辅助治疗的一大飞跃。 您认为免疫疗法与抗血管生成靶向药物的结合是研究成功的关键因素之一吗？ 您在临床使用T+A方案辅助治疗时有哪些想法和经验可以分享？

刘秀峰教授：

整个肝癌治疗领域实际上已经进入了3.0时代。 首先，抗血管生成靶向药物治疗时代始于2007年，随后和分别于2017年和2018年获批用于后期治疗。 肝癌治疗的适应症开启了免疫治疗的大门，现在3.0版本时代是靶向免疫联合，从晚期一线治疗过渡到中期肝癌，联合用药局部治疗。

本研究是一项利用靶标免疫联合方案作为辅助治疗的研究，针对接受根治性切除或消融的患者。 从抗血管生成药物的作用机制来看，它不仅可以使肿瘤血管正常化，还可以通过正反馈效应持续重新编程肝癌的免疫微环境，与免疫治疗协同，实现1+1>2。 对于Vp1/Vp2等高危因素、切除切缘接近肿瘤、影像学出现“快进快出”症状的患者，抗血管生成药物发挥更重要的作用。 在此基础上，结合免疫治疗，有望降低风险，既有复发高峰，即根治性治疗后1-2年内和4-5年内。 辅助治疗也是多学科治疗框架下全面管理的一部分。

虽然抗血管生成药物单药治疗长期以来一直是肝癌全身治疗的重要手段，但当其作为辅助免疫治疗的搭档时，给药时间、窗口、密度或剂量强度都会发生一些相应的变化，特别是用于我国肝癌患者时，还要面临肝硬化等基础肝病引起的门静脉压力升高、肠道菌群改变以及TKI单药治疗导致肝性脑病发生等问题。 所以，在靶免疫联合治疗时代，我们的关注点或者侧重点将会改变。

目前，肝癌的联合靶向免疫治疗有多种选择。 阿特珠单抗+贝伐珠单抗的“T+A方案”无疑是一线治疗和晚期辅助治疗的首选。 此外，还有其他PD-1抑制剂。 该药联合贝伐珠单抗、小分子抗血管生成TKI以及正在研究的双重免疫方案等，均具有高水平循证医学证据。 临床医生应根据患者特点进行药物选择。 有两个主要因素需要考虑。 首先是患者是否有免疫治疗或抗血管生成药物的禁忌症； 二是从肝功能的角度来说。 目前，国家卫健委指南和CSCO指南均推荐，对于肝功能良好且Child-Pugh B级的患者，靶向免疫联合治疗是可行的。但在实践中，部分Child-Pugh评分为B级的患者是可行的。建议不少于 7 个（B 级）。 辅助治疗可能显着延长这些患者的DFS甚至总生存期（OS），因此治疗方案的选择必须充分考虑多种因素。

确定东西方肝癌人群之间的差异

本地与系统结合是必然趋势

丁香园肿瘤时间：您如何看待肝癌联合免疫治疗临床探索的前景和方向？ 不同的模型和药物组合在未来的临床试验中有何潜力？ 您能就此提供一些建议吗？

刘秀峰教授：

肝癌靶向免疫联合治疗现已全面开花，给临床工作者带来“幸福烦恼”，因为治疗方案太多，联合治疗可以变冷瘤为热瘤，改善免疫微环境，暴露抗原可以起到治疗作用，但是我们要思考在如此热闹的环境下，如何选择治疗方案？

我们一直强调，东西方肝癌是两种不同类型的疾病，因为病因不同。 我国肝癌主要与乙型肝炎病毒有关，也有一些代谢和酒精有关的原因。 但在西方，HCV相关肝癌是主要原因，也有一些是非酒精性脂肪肝。 因此，在选择治疗方案时，必须考虑病因，尤其是患者的肝病背景对后续治疗的影响。

第二点就是肝癌的不同阶段，我们肯定会结合局部治疗，东西方的根治方法也有差异。 例如，对于肿瘤较大、多发结节，甚至侵犯门静脉主干的患者，我国仍会考虑手术治疗。 对于这些患者的术后辅助治疗，甚至术前新辅助治疗的布局，东西方肯定会有相当大的差异。 消融、介入等局部治疗方法也是如此。 它们现在也被称为直接针对肝脏的治疗（Liver-，LDT），对肝癌的免疫微环境有不同的影响，也会带来生物学行为的改变。 因此，在肝癌综合治疗3.0时代，不同的局部治疗还应结合不同的免疫和靶向治疗药物选择。

三是目前临床研究大多在同一时间维度探索靶向免疫联合治疗的应用。 然而，肝癌微环境的转变可能需要循序渐进的方法，无论是抗血管治疗还是免疫治疗先行。 与TACE或肝动脉灌注化疗（HAIC）联合时，免疫应该先用还是最后用？ 尤其是靶向免疫联合局部治疗的三联方案，目前小样本临床II期研究的疗效数据波动较大。 我们需要以批判的眼光去解读，并对后续研究进行严谨的设计和细致的跟踪来回答这些问题。 ，而且还要注意东西方的差异。 毕竟我国是肝癌大国。 美国的病例数可能连我国的零头都不到。 因此，我们需要像BOC/BOA这样的平台。 大家精诚合作，沉着冷静，不急功近利。 通过这种方式回答科学和临床问题。